Quatre ans se sont écoulés depuis les événements du film précédent. Peter, désormais adulte, vit seul, ayant volontairement disparu de la vie et des souvenirs de ses proches. Luttant contre le crime dans un New York qui ne le reconnaît plus, il se consacre entièrement à la protection de sa ville – Spider-Man à plein temps – mais à mesure que les responsabilités s'intensifient, la pression provoque une transformation physique surprenante qui menace son existence, tandis qu'un nouveau mode opératoire criminel donne naissance à l'une des menaces les plus redoutables qu'il ait jamais affrontées.